2025年第一个诺奖，颁给了大学退学生
昨天，备受瞩目的2025年诺贝尔奖终于揭晓了第一个奖项「生理学或医学奖」——
由玛丽·布伦科（Mary E. Brunkow）、弗雷德·拉姆斯德尔（Fred Ramsdell）和坂口志文（Shimon Sakaguchi）三位科学家共享。
他们因「在外周免疫耐受领域」的根本性发现而获奖，通俗地说，就是他们揭开了人体免疫系统是如何保持「克制」，不攻击自身组织的秘密。
这个发现，为帮助自身免疫病、癌症免疫疗法和器官移植排异等领域开辟了全新的道路。
■三人将共享近120万美元的奖金，如今，全球有超过200项临床试验，正是建立在他们三人的研究基础之上。
获奖者中唯一的亚洲人、来自日本大阪大学的坂口志文教授引发了大量关注。他是日本第26位（含3位美籍）诺贝尔自然科学奖得主，第6位获得诺贝尔生理学或医学奖的日本籍科学家。
很多人开始追问：为什么同样是东亚应试教育，日本能诞生这么多站在学术顶峰的科学家呢？
这并不意外，毕竟日本几十年前就有了学术、研究的积累，以及家庭经济投入的支持。
但也不用过度反思，我们也看到了身边越来越多新生代孩子，纯粹热爱着科学，父母、学校和社会也给予了肥沃的土壤，在不久的将来，定能破土而出。
这也是为什么我们连夜写了一篇文章，讲一讲新晋诺奖得主故事的原因：
没人能预知未来的成就，但哪怕退学、无薪，坐20年的冷板凳，只要是热爱的，那就去追索，相信教育，相信时间，就够了。1、退学+无薪，去研究他人放弃的方向
这次获奖的成果，是诺奖中少数由亚洲科学家引领的开创性研究。我们和许多人一样，无比好奇坂口志文教授最初到底如何产生了这个想法。
然而，在铺天盖地的获奖新闻中，翻遍几十页的搜索结果，也难以找到坂口志文教授太多私人的经历。
除了满屏的学术论文、获奖新闻和少量采访实录，几乎再无其他，可见他平日里有多么低调。
在连夜的搜索中，我们拼凑出了他那条由好奇心点燃，并在孤独中坚持下来的漫漫长路。
1951年，坂口志文出生于日本滋贺县。
他的父亲是一名高中老师，藏书无数，母亲则出身医学世家。或许是家庭环境的熏陶，他从小就对医学和哲学产生了浓厚的兴趣。1976年，他顺利从京都大学医学部毕业。
■如今，坂口志文成为了母校京都大学的客座教授，在实验性免疫学实验室中带领更多下一代学者做研究
一切都看似是标准的精英轨迹。然而，坂口志文的人生，从研究生院开始，拐进了一条无人问津的岔路。
在大学的一次讲座上，他第一次接触到免疫学，这个「识别自己，排除非己」的领域，让他感受到了哲学的深度，也点燃了他的热情。进入研究生院后，他偶然读到了一篇来自爱知县癌症中心西冢泰章教授团队的论文。
这篇论文描述了一个极其反常的现象：
研究人员将刚出生3天的小鼠的胸腺切除，本以为T细胞会减少（T细胞是一种在免疫反应中扮演核心角色的白细胞），免疫力会下降。
结果恰恰相反，小鼠的免疫系统不仅没有变弱，反而进入了一种「暴走」状态，疯狂攻击自身组织，最终引发了多种严重的自身免疫性疾病。
这个悖论深深地吸引了坂口志文。
为什么本该保护身体的卫士，会突然变成叛军？难道我们体内一直就存在着这些「危险分子」，而被胸腺中的某种东西压制着？
「我当时想，如果这个悖论能被解开，那么自身免疫性疾病背后的普适原理就将得到解决」，坂口志文后来回忆道。
■来自诺贝尔奖官网的「调节性T细胞（TREG）」漫画
当时的主流学界认为，危险的、会攻击自身的T细胞，在胸腺这个「训练营」里成熟时，就应该被清除了，这个过程叫「中枢耐受」。
至于那些漏网之鱼，学界几乎不愿再深入探讨。
甚至，一个「抑制性T细胞」的假说曾在学界短暂出现，但因为一些研究者的结论过于草率，甚至出现了错误证据，导致整个领域被科学界迅速抛弃，几乎成了别人眼中的一门「伪科学」。
坂口志文回忆说，「当时，关于存在能抑制免疫反应的T细胞的理论，是免疫学家中最不受欢迎的。我们在学术会议上感到孤立和不受欢迎。」
但坂口志文偏偏不信邪，他坚信，在那些正常小鼠体内，一定存在着一支「维和部队」，负责约束那些过度活跃的免疫细胞。
为了搞清楚这个问题，他做出了一个惊人的决定：
1977年，他从京都大学研究生院退学，加入了爱知县癌症中心，成了一名没有薪水的「研究生」，只为能亲自参与这项研究。
2、从「悖论」中诞生的伟大发现
科学史上，一个伟大想法的诞生，往往只需要一瞬间的灵光乍现。但将这个想法验证为真理，却需要穿越一条漫长、黑暗且孤独的隧道。
坂口志文的这段旅程，走了将近20年。
在爱知县癌症中心，他和团队确认了最初的猜想：将正常小鼠的T细胞移植到切除了胸腺的小鼠体内，确实能抑制自身免疫反应。
那么，这支部队到底是谁？它藏在哪里？它有什么特征？
当时，学界对T细胞的分类还很粗糙，主要分为携带CD4蛋白的「辅助性T细胞」和携带CD8的「杀手T细胞」。坂口志文发现，起抑制作用的细胞属于CD4阳性细胞群，但这群细胞通常被认为是「唤醒」免疫系统的。
这又是一个悖论。
他的结论是，CD4细胞群里一定还存在着功能完全不同的亚型。为了找到它，他需要一个更精确的分子标记，像大海捞针一样，把这群特殊的细胞筛选出来。
「我们尝试了许多标记物来筛选细胞群，」他回忆道。这个过程枯燥、漫长，且充满了不确定性。
当时，因为这个领域不受待见，他甚至选择离开日本，远赴美国约翰·霍普金斯大学和斯坦福大学做博士后研究。
■坂口志文获得诺奖后，日本的官方报纸迅速印出并分发给群众，而当我们尝试寻找他曾籍籍无名时和在美国时的照片，竟一张都找不到
他非常幸运地遇到了一些欣赏他想法的科学家，为他提供了当时非常珍贵的单克隆抗体，用于细胞筛选。
在1995年，也就是他最初被那个悖论吸引的近20年后，坂口志文和他的团队找到了那个关键的标记——CD25蛋白。
他证明了，在CD4阳性的T细胞中，那一小部分（约5-10%）同时表达CD25分子的细胞，正是他苦苦追寻的「维和部队」。
他将这类细胞正式命名为「调节性T细胞」（Regulatory T cells, 简称Tregs）。他在《免疫学杂志》上发表了这篇里程碑式的论文，证明移除这群细胞足以导致正常小鼠患上各种自身免疫病。
然而，即便有了铁证，学界主流依然对此持怀疑态度。
许多人认为，胸腺里的「中枢耐受」机制已经足够解释一切，坂口志文发现的这个现象，太过复杂，甚至有点多余。
这块拼图，还需要最后两位关键「证人」，也就是这次和他共享诺奖的玛丽·布伦科（Mary Brunkow）和弗雷德·拉姆斯德尔（Fred Ramsdell）。
■一张非常有故事感的照片，玛丽·布伦科教授被丈夫从睡梦中叫醒，得知了自己获奖的消息。她如今就职于西雅图系统生物研究所，曾在华盛顿大学和普林斯顿大学获得本科和哲学博士学位
当时，他们也正在研究一种患有罕见遗传性自身免疫病的小鼠。
这种被称为「scurfy」的小鼠，免疫系统会疯狂攻击自己的器官，生命只有短短几周。经过数年艰苦卓绝的工作，他们终于在2001年找到了那个罪魁祸首——一个此前未知的基因，他们将其命名为Foxp。
他们进一步发现，人类有一种极为凶险的自身免疫综合征（IPEX综合征），正是由这个基因的人类版本突变所导致的。
这个发现像一道闪电，一下子照亮了整个领域。
坂口志文敏锐地意识到，IPEX综合征的症状，和他通过移除Treg细胞在小鼠身上诱导的疾病惊人地相似。2003年，他的团队和另外两个美国团队几乎同时证明：Foxp3基因，正是控制Treg细胞发育和功能的「总开关」。
谜底终于揭晓。
布伦科和拉姆斯德尔找到了基因「密码」，而坂口志文则揭示了这个密码所控制的细胞功能。至此，Treg细胞的存在和其不可或缺的重要性，才被学界广泛接受。
回首大学一路以来的时光，坂口志文曾笑称，他20岁那年因讲座种下的研究种子，在40岁的时候才开出了花。
20年来在不被看好的领域苦苦坚持，终于迎来了回报。
■如今已经74岁的坂口志文教授，依然活跃在研究一线
3、「甘坐冷板凳」的诺奖得主们
我们查阅过许多诺奖得主的故事，发现了一个惊人的相似点：
他们无人能预料到自己几十年后能站上诺贝尔奖的领奖台，却都能在无人看好的环境中，屏蔽掉外界的反对与讽刺，甘坐冷板凳，在黑暗中独自摸索。
去年的诺奖物理学奖得主AI教父杰弗里·辛顿，曾因坚持研究当时被视为死胡同的「神经网络」，与导师激烈争吵，并度过了漫长的学术寒冬。
还有2009年诺贝尔化学奖得主阿达·尤纳斯。
在决心解析核糖体结构时，几乎所有人都告诉她会失败，「因为哈佛、牛津的顶尖教授们都失败了」。当她从死海的细菌中寻找灵感时，同行们嘲笑她：「哦，她现在泡在死海里，泡在盐水里呢。」
多年后，有人问她，被嘲笑时不难过吗？
她回答：「说实话，我根本没时间去想这些。那份想要理解的渴望是如此强烈，以至于我根本没注意到那些嘲讽。
人们把我描述成一个梦想家、一个幻想家，甚至一个村里的傻瓜。我不在乎。我关心的是说服人们允许我继续我的工作」。
■1939年出生的阿达·尤纳斯，做研究时眼里的光让无数人受到了触动，她拥有贫穷的童年，父母选择了竭尽全力培养女儿的好奇心
是什么支撑着这些科学家走过漫长、孤独、甚至被轻视的岁月？
一个答案呼之欲出：好奇心。
在诺奖得主的自述中，「好奇心」是一个反复出现的主题。他们常常将自己对科学最初的热情，归因于一种无法抑制的、想要刨根问底的欲望。
这种欲望，就像孩子不知疲倦地追问「为什么」一样纯粹。
就像2016年获得诺贝尔生理学或医学奖的单人得主大隅良典，他的同事曾这样评价他：「他从不关心一个实验会不会有用，会不会带来突破，或者能不能申请到更多经费。
他只是追随他的好奇心。」
物理学家利昂·莱德曼曾说，「孩子们生来就是科学家。他们测试、测量，他们不停地问为什么。然后他们去上学，教育系统不知怎的压垮了他们的好奇心。」。
而这些科学家，或许正是那些始终抱有好奇心的少数幸存者。
正如在坂口志文的访谈中，他反复提到自己只是被那个免疫学的「悖论」深深吸引，想要「理解」其背后的原理。
也正是这份纯粹的好奇，让他在长达20年的时间里，能够忍受孤寂，抵御外界的质疑，最终为全人类的健康福祉带来了巨大的贡献。
每年诺奖颁布，总会有人说，这些都是全世界最顶尖的0.01%的科学家，我们又看不懂那些高深的科学原理，为什么要了解他们的故事？
但我们每年坚持分享，恰恰是因为从他们并非生而卓越的成长经历中，从他们在黑暗中孤独探索的岁月里，读到了一份当下越发稀缺的东西——
那股子不理会外界噪音、带着近乎执拗的劲头，闷头向前探索的生命状态。
不追热门，不具功利性的去拼学术「影响因子」，有的是踏踏实实解开好奇的耐心与决心。
再过20年、30年，等我们的孩子长大了，希望他们也可以拥有这样的长足生命力。我们也怀有极强的信心，我们身边不少孩子，已经呈现出对科学极致的热爱和培养，令人振奋。
这个世界，永远需要不断追索的人。
